近日，威廉希尔刘芳教授课题组与加州大学洛杉矶分校（UCLA）Houk教授课题组合作，发表了关于1,3-偶极子环加成反应双关过渡态的最新研究成果“Huisgen’s 1,3-Dipolar Cycloadditions to Fulvenes Proceed viaAmbimodal [6+4]/[4+2] Transition States”。这是威廉希尔首次以第一作者单位和第一通讯单位在《德国应用化学》发表论文。《德国应用化学》是化学领域最具影响力的综合性国际期刊之一，通常仅报道具有高度原创性且对化学学科的研究领域具有普遍影响的研究成果，2019的影响因子为12.9。
在1960年，Rolf Huisgen提出了1，3-偶极子环加成反应，为环加成反应开辟了一片新天地。1，3偶极子是一类重要的有机化合物，通常含有氮、氧等杂原子，其参与的环加成反应是构建杂环化合物的重要方式之一。含杂原子的环加成反应在天然产物的合成中被广泛应用，如抗肿瘤药物紫杉醇侧链以及常见的除草剂草铵膦的合成，其广泛的应用引起了很多科研工作者的关注。Woodward 和Hoffmann基于轨道对称性规则预测1,3-偶极子可以与多烯烃发生[6+4]的环加成。在1968年，Huisgen课题组报道了1，3-偶极子与单烯烃反应生成[4+2]产物，和多烯烃反应生成[6+4]产物。在后来的研究中人们发现，某些1,3-偶极子和多烯烃发生环加成反应时，生成[6+4]和[4+2]两种共存产物，但具体的反应过程和机理并不清晰。
本课题组通过DFT理论计算对环加成反应的势能面进行分析发现，反应首先经过一个能量较高的过渡态，之后通过分叉点分别生成[6+4]和[4+2]两种产物，并且这两种产物在一定条件下可以相互转化，此类反应现象被称为双关过渡态。Padwa和Nobs通过实验研究发现，[6+4]与[4+2]两种产物的生成比率为3：1。前线分子轨道分析表明1,3-偶极子的HOMO轨道与烯烃的LUMO轨道有较强的相互作用。同时理论计算显示不同的取代基对于反应的选择性也有显著的影响，设计并预测了新反应。
研究人员通过对1,3-偶极子和多烯烃环加成反应体系的理论研究，与实验相互印证，为从分子层面理解反应过程和机理提供了新的资料，为设计更高效简洁的杂环化合物的合成路径提供了依据。
论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202005265